Un primo edificio venne commissionato nel XV secolo dalla nobile famiglia dei Sambonifacio. Durante il breve periodo della dominazione francese (1797-1814) fu di proprietà di Gaetano Vela, che lo vendette infine alla nobile famiglia Negri, provenienti dal Friuli.
L’architetto Giannantonio Selva, ristrutturo’ il palazzo nel XVIII sec. Egli era noto soprattutto per avere progettato il Gran Teatro la Fenice.
Sulla facciata principale dell’edificio, che da su via Cappello, si trova il monumentale portale d’ingresso, su cui spicca un balcone con due statue sopra la finestra centrale; disposte in posizione sdraiata, scolpite da Gaetano Cignaroli, nipote del più famoso pittore Giambettino. Dal portale si accede ad un vasto atrio, con soffitto affrescato, attraverso cui si arriva allo scalone che sale al piano nobile dove si trova il salone principale, anch’esso affrescato nel 1810 da Giuseppe Canella, con ampie vedute con motivi che sembrano derivare dalle incisioni del Piranesi, come l’arco trionfale, la colonna, la statua di leone accovacciato. Nelle altre stanze del piano nobile si possono invece osservare pregevoli affreschi del pittore Ludovico Macanzoni, affiancato dai figli Gaetano e Domenico, in cui sono raffigurati paesaggi della Valpolicella. L’attuale aspetto del Palazzo è in pieno stile neoclassico.
Per la prima volta i paesaggi non sono più riquadrati in cornici, ma disposti oltre un grande loggiato a colonne corinzie scanalate, secondo un nuovo stile che verrà ripreso in tante decorazioni per interni di ville sparse in tutto il territorio veronese fino ed oltre alla metà del XIX secolo.
Il primo nome del Palazzo come abbiamo già detto è dato dall’antica e nobile famiglia dei Sambonifacio. Questa famiglia fu esiliata per motivi politici da Verona nel 1225 e si stabilì a Padova.
La Signoria degli Scaligeri, ostile ai Sambonifacio, decadde alla fine del XIV secolo e nel 1405 Verona passò sotto il potere di Venezia. La Serenissima Repubblica permise ai Sambonifacio di rientrare a Verona e questi costruirono il Palazzo che rimase di loro proprietà fino all’arrivo dei francesi. Durante il breve periodo di dominazione francese (1797-1814), il commerciante Gaetano Vela con i soldi guadagnati commerciando con l’esercito francese, acquistò il Palazzo dei Sambonifacio e ne fu il proprietario fino alla definitiva sconfitta dei francesi e all’arrivo degli austriaci in città. Il cambio di potere obbligò il Vela a vendere il Palazzo e defilarsi.
La proprietà del Palazzo passò dunque alla famiglia di origini friulane Negri che è tuttora proprietaria del Palazzo.